Sistema immunitario immunologia

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Sistema immunitario immunologia

CONCETTI FONDAMENTALI in IMMUNOLOGIA

Il Sistema Immunitario ha il compito di difendere l’organismo da agenti estranei infettivi e non infettivi grazie ai meccanismi effettori della risposta immunitaria innata e della risposta immunitaria adattativa o specifica.
L’Immunologia studia le risposte immunitarie fisiologiche o patologiche e gli effetti su cellule e tessuti.

IMMUNITÀ INNATA

L’Immunità Innata, Naturale o Nativa rappresenta la prima linea di difesa contro i microganismi, infatti si basa su meccanismi di difesa preesistenti all’infezione, cioè presenti ancor prima che l’organismo entri in contatto con l’agente patogeno e prima che si sviluppi la risposta immunitaria specifica, anzi la risposta immunitaria innata fornisce segnali importanti per l’attivazione dei linfociti T, cioè presentazione del complesso peptide-MHC da parte delle cellule APC che viene riconosciuto e legato dal complesso del TCR espresso sui linfociti T naïve, e interazione tra le molecole costimolatorie espresse sulle APC e i recettori costimolatori espressi sui linfociti T naïve, favorendo l’attivazione e iperproliferazione o espansione clonale dei linfociti T e la loro differenziazine in cellule effettrici che producono varie citochine capaci di modulare la risposta immunitaria innata, ad es. i linfociti TH1 secernono l’IFN-γ che stimola la funzione microbicida dei macrofagi.
Le Componenti del Sistema Immunitario Innato sono rappresentate dalle barriere epiteliali, cellule effettrici e proteine plasmatiche che hanno il compito di impedire l’ingresso dei microrganismi nell’ospite o di eliminare i microrganismi presenti in circolo o nei tessuti.
Le BARRIERE EPITELIALI costituiscono una barriera di protezione contro le infezioni grazie alla presenza di giunzioni strette tra le cellule adiacenti, e sono rappresentate dalla cute contenente acidi grassi, superficie mucosa gastrointestinale con azione del pH acido gastrico, pepsina e flora batterica residente, superficie mucosa dell’albero respiratorio con azione delle ciglia vibratili che consentono di espellere il muco ricco di agenti patogeni.
Le cellule epiteliali delle mucose e cavità sierose producono peptidi ad azione microbicida come le defensine e catelicidine.
Inoltre, la saliva, sudore e lacrime contengono il lisozima, enzima ad azione battericida.
Le CELLULE EFFETTRICI dell’IMMUNITÀ INNATA sono rappresentate dai fagociti, cellule NK, linfociti T intraepiteliali, linfociti B-1, mastociti, basofili ed eosinofili, che svolgono varie funzioni effettrici sia nell’immunità innata che acquisita.
I Fagociti, cosiddetti perché eliminano i microrganismi mediante fagocitosi, comprendono i fagociti polimorfonucleati PMN o granulociti neutrofili, fagociti mononucleati e cellule dendritiche.
I Fagociti Polimorfonucleati PMN o granulociti neutrofili rappresentano i globuli bianchi più abbondanti in circolo, caratterizzati da un nucleo multiforme derivante dall’unione di 3-5 lobuli, e da granuli citoplasmatici, cioè i granuli specifici contenenti gli enzimi lisozima, collagenasi ed elastasi, e i granuli azzurrofili o lisosomi contenenti enzimi e le defensine ad azione microbicida.
In caso di infezione i neutrofili sono reclutati entro pochi minuti nel focolaio dove mediano le fasi precoci della risposta infiammatoria acuta caratterizzata da vasocostrizione breve e transitoria, vasodilatazione a livello del microcircolo arterioso con > del flusso ematico, > della permeabilità vascolare con fuoriuscita di fluidi interstiziali e > del flusso linfatico attraverso cui le cellule dendritiche trasportano l’Ag negli organi linfoidi secondari e lo presentano ai linfociti T.
I Fagociti Mononucleati sono prodotti nel midollo osseo e vengono rilasciati in circolo sottoforma di cellule parzialmente mature dette monociti che completano il processo di maturazione nei tessuti infetti dando origine ai macrofagi dove svolgono funzioni effettrici sia nell’immunità innata fagocitando e uccidendo i batteri, sia nell’immunità acquisita agendo da cellule APC che presentano l’Ag ai linfociti T naïve CD4+.
I macrofagi hanno un’emivita > 6 h e possono dividersi nel focolaio infettivo, rappresentando le cellule effettrici principali nelle fasi tardive della risposta immunitaria innata.
I macrofagi sono chiamati con nomi diversi a seconda dei tessuti in cui sono localizzati, cioè cellule della microglia nel SNC, cellule di Kupffer che rivestono i sinusoidi vascolari del fegato, macrofagi alveolari negli alveoli polmonari, osteoclasti nelle ossa.
Le Cellule Dendritiche sono localizzate nei tessuti periferici sottoforma di fagociti immaturi, dove in caso di infezione riconoscono e catturano l’Ag, maturano in cellule APC specializzate e migrano nei tessuti linfoidi dove processano l’Ag e lo presentano ai linfociti T naïve.
Inoltre, in caso di infezioni virali si ha l’intervento delle cellule dendritiche plasmocitoidi che riconoscono i virus endocitati e producono IFN di tipo I dotati di una potente attività antivirale.

Le Cellule Natural Killer NK sono una sottopopolazione di linfociti, derivanti da precursori midollari, ricchi di granuli citoplasmatici, che mediano le difese dell’ospite contro virus e altri microrganismi intracellulari, come Listeria monocytogenes (batterio) e Leishmania (protozoo), oppure cellule stressate, danneggiate o neoplastiche che non esprimono più le molecole MHC-I.
Le cellule NK esprimono sulla loro superficie i recettori inibitori e attivatori.
I recettori inibitori sono capaci di legare le molecole MHC-I espresse sulla maggior parte delle cellule nucleate sane, non infette, bloccando la funzione citotossica delle cellule NK, tra cui abbiamo i recettori KIR (Killer Immunoglobulin Receptors) come NKG2A/CD49, che in seguito a fosforilazione dei residui di tirosina dei motivi inibitori ITIM presenti nella loro coda citoplasmatica favoriscono l’attivazione della tirosin-fosfatasi-proteica (PTP) che blocca i recettori attivatori, impedendo alle cellule NK di uccidere le cellule sane.
I recettori attivatori sono attivati quando le cellule non esprimono più le molecole MHC-I poiché in tal caso non si forma il complesso peptide-MHC di classe I e le cellule bersaglio sfuggono ai linfociti T. Tra questi recettori abbiamo i KLR o recettori Killer lectina-simili, come NKG2C/CD94, che in seguito a fosforilazione dei residui di tirosina dei motivi attivatori ITAM contenuti nella loro coda citoplasmatica favoriscono l’attivazione della protein-tirosin-chinasi (PTK) che stimola la secrezione di citochine come:

IL-15: agisce da fattore di crescita favorendo la proliferazione delle cellule NK.
IL-12: stimola la produzione di IFN-γ da parte dei linfociti TH1 che stimola l’attività citotossica delle cellule NK, cioè la degranulazione con rilascio di alcune proteine dette perforine e granzimi che penetrano nel citoplasma della cellula infettata favorendone la morte per apoptosi.
IFN di tipo I, α e β dotate di potente attività antivirale.

In realtà, le cellule NK intervengono nelle fasi precoci delle infezioni da microrganismi intracellulari, limitando l’infezione in attesa che sia attivata la risposta immunitaria adattativa da parte di linfociti T Ag-specifici.
Infine, le cellule NK esprimono il recettore FcγRIII (CD16) che ha una bassa affinità per la porzione Fc delle IgG1 e IgG3, attraverso cui le cellule NK uccidono le cellule bersaglio opsonizzate dalle IgG, e si parla di citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC).

I Linfociti T Intraepiteliali esprimono recettori TCRγδ e sono presenti nei tessuti epiteliali dove sono capaci di riconoscere cellule infette o danneggiate che esprimono le proteine da shock termico, molecole MHC di classe IB, fosfolipidi di membrana alterati.

I Linfociti B-1 derivano dalla differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche nel fegato fetale, esprimono la molecola CD5, e dopo la nascita popolano la sierosa peritoneale e pleurica, la mucosa intestinale e la zona marginale dei follicoli linfoidi della milza, dove si replicano autonomamente e secernono anticorpi IgM diretti contro Ag polisaccaridici e lipidici (Ag timo-indipendenti) detti anche Ab naturali perchè sono secreti anche in assenza di Ag microbici.
Le cellule B-1 possono differenziarsi in plasmacellule secernenti IgA nella lamina propria della mucosa.

Le PROTEINE PLASMATICHE che intervengono nell’immunità innata comprendono le proteine del sistema del complemento che svolgono un ruolo importante nell’immunità innata e specifica, le proteine di fase acuta o pentrassine, le collettine e le ficoline.
Le Proteine di fase acuta o pentrassine comprendono la proteina C-reattiva (PCR) e la siero amiloide P (SAP) che sono prodotte durante la fase acuta dell’infiammazione e si legano ai fosfolipidi di membrana dei batteri e miceti, come la fosforil-colina e la fosfatidil-etanolamina, favorendone l’opsonizzazione e la fagocitosi.
La PCR legandosi alla proteina C1q attiva la via classica del complemento, formando un complesso che interagisce con il recettore per C1q espresso sui fagociti, oppure si lega direttamente ai recettori per Fc delle IgG espressi sui fagociti (FcγRI).
Le Collettine sono proteine contenenti un dominio collagene-simile connesso tramite una regione colletto a un dominio lectinico che lega i carboidrati in modo Ca2+-dipendente.
Tra le collettine abbiamo la lectina che lega il mannosio MBL e le proteine surfattanti SP-A e D.
La lectina che lega il mannosio MBL è una proteina plasmatica responsabile dell’attivazione della via della lectina del sistema del complemento, che si lega al mannosio e altri zuccheri espressi sui microbi, opsonizzandoli e favorendo la fagocitosi.
Le proteine surfattanti SP-A e D sono collettine localizzate negli alveoli polmonari dove opsonizzano i microrganismi, facilitandone la fagocitosi da parte dei macrofagi alveolari.
Le Ficoline sono proteine plasmatiche dotate di un dominio fibrinogeno-simile attraverso cui si legano ai carboidrati N-acetil-glucosamina e acido lipo-teicoico presenti nella parete dei batteri Gram–, opsonizzandoli e favorendo la loro fagocitosi.

Risposta Immunitaria Innata, Fagocitosi

L’Immunità Innata viene stimolata da alcune molecole microbiche dette profili molecolari associati ai patogeni PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns), come l’RNA virale, LPS nei batteri Gram‒, acido lipo-teicoico nei Gram+, glicoproteine ricche di mannosio, motivi CpG non metilati del DNA batterico…, che sono riconosciute da recettori specifici espressi sui fagociti detti recettori per il riconoscimento dei profili molecolari PRR (Pattern Recognition Receptors).
Il Limite dell’immunità innata stà nel fatto che questi recettori sono codificati nella linea germinativa da cui si ottiene una scarsa quantità di recettori, dotati di un limitato repertorio di specificità, pari a 103 PAMP comuni a molti patogeni, per cui l’immunità innata non conferisce protezione verso nuovi agenti patogeni o molecole modificate nel corso dell’evoluzione, batteri capsulati o virus che non esprimono Ag sulla superficie, anche se questi possono essere fagocitati dalle cellule dendritiche, processati e presentati ai linfociti T.
Invece, i recettori TCR e BCR espressi sui linfociti T e B derivano da meccanismi di ricombinazione genica che avviene nelle cellule somatiche, attraverso cui viene generato un vasto repertorio recettoriale che consente ai linfociti di riconoscere più di 107 Ag diversi espressi nello stesso microrganismo o da microrganismi diversi appartenenti alla stessa classe.
I Recettori PRR sono distinti in recettori cellulari e solubili.
I recettori cellulari comprendono i recettori di membrana, espressi sulla membrana plasmatica, e i recettori intracellulari, espressi sulla membrana delle vescicole endosomiali e nel R.E..
I recettori solubili sono proteine presenti in circolo e nei fluidi extracellulari.
I recettori PRR più importanti sono i Recettori Toll-like (TLR) cioè glicoproteine integrali di membrana di tipo I codificate da geni rimasti conservati nel corso dell’evoluzione, espressi dai macrofagi, cellule dendritiche, neutrofili, cellule epiteliali delle mucose e cellule endoteliali.
Sono stati identificati 11 tipi di TLR diversi costituiti da un dominio extracellulare ricco di residui di Cys che si lega ai PAMP, un dominio transmembrana e un dominio intracellulare importante per la trasduzione del segnale intracellulare, tra cui ricordiamo:

TLR1 e 2: si legano alle lipoproteine o all’acido lipo-teicoico dei batteri.
TLR3, 7 e 8: si legano all’RNA a doppia o a singola elica.
TLR4: si lega ai LPS dei Gram‒ o alla proteina di fusione del virus respiratorio sinciziale.
TLR-9: si lega ai motivi CpG non metilati del DNA batterico.

In seguito al legame recettore-PAMP si ha l’attivazione della trasduzione del segnale intracellulare con intervento di protein-chinasi IRAK che favoriscono l’attivazione dei fattori di trascrizione come:

NF-kB e AP-1: stimolano l’espressione di geni che codificano per citochine dell’immunità innata come TNF, IL-1, IL-12 e chemochine, e per molecole di adesione endoteliale dette selectine.
IRF-3 e 7: stimolano l’espressione dei geni che codificano per l’IFN di tipo I ad azione antivirale.

Tra gli altri recettori PRR ricordiamo:

lectine di tipo C, tra cui il recettore per il mannosio, espresso sulla membrana dei macrofagi, cellule dendritiche e altri leucociti, dove attraverso un meccanismo Ca-dipendente legano il mannosio e altri carboidrati presenti sulla superficie dei microrganismi.
recettori scavenger o spazzini: espressi sui macrofagi dove favoriscono la fagocitosi ma in condizioni patogene causano la formazione di cellule schiumose ricche di colesterolo nei processi aterosclerotici (foam cells).

I fagociti esprimono anche i recettori specifici per le opsonine: le opsonine sono macromolecole di vario tipo, come Ab di classe IgG, frammenti delle proteine del complemento C3b o C4b e integrina Mac-1 espressa sui leucociti, responsabili della opsonizzazione cioè rivestono completamente la superficie del microrganismo dove sono riconosciute da recettori specifici per le opsonine espressi sui fagociti, cioè i recettori FcγRI specifico per il frammento Fc delle IgG, i recettori per il complemento di tipo I o CR1 e la molecola di adesione intracellulare ICAM-1.

In condizioni normali i fagociti circolano nel sangue e non migrano nei tessuti, mentre in caso di infezione, non appena i microrganismi superano le barriere epiteliali dell’ospite, si ha il reclutamento dei fagociti nel focolaio di infezione, dove possono eliminare direttamente gli agenti patogeni mediante fagocitosi nell’immunità innata o indirettamente dopo stimolazione da parte dei linfociti T effettori o di memoria nell’immunità specifica.
La Fagocitosi è il processo attraverso cui i fagociti riconoscono e ingeriscono i microrganismi, li inglobano all’interno di vescicole e li uccidono.
Il riconoscimento dei patogeni si deve ai recettori TLR e ai recettori per le opsonine.
Non appena si ha l’interazione tra i recettori dei fagociti e le opsonine che rivestono il microbo, si crea una protrusione di membrana a coppa che si espande fino a raggiungere le dimensioni necessarie per inglobare la particella, poi si chiude formando una vescicola intracellulare, detta fagosoma, che si distacca dalla membrana plasmatica e si fonde con i lisosomi (enzimi litici), formando il fagolisosoma in cui si verificano i meccanismi di uccisione dei microrganismi fagocitati grazie all’azione di vari enzimi prodotti all’interno dei fagolisosomi:

enzimi proteolitici come la catepsina G e l’elastasi, serin-proteasi ad attività battericida.
enzima ossidasi: favorisce la produzione di radicali liberi dell’O2 (specie reattive dell’ossigeno, ROS), come il perossido di idrogeno H2O2.
enzima sintetasi inducibile del monossido d’azoto (iNOS): stimola la produzione di ossido nitrico (NO) dotato di potente azione microbicida.

L’eccessiva attivazione dei neutrofili e macrofagi con iperproduzione di radicali liberi e altre sostanze tossiche può causare danni ai tessuti (reazioni di ipersensibilità ritardata DTH).
Se i fagociti non riescono ad eliminare direttamente il patogeno inglobato, fungono da cellule APC cioè processano l’Ag in peptidi che sono assemblati alle molecole MHC-II e presentati ai linfociti T naïve CD4+ favorendo l’attivazione, proliferazione e differenziazione in linfociti TH1.
I fagociti producono TNF e IL-1 che stimolano l’espressione di molecole di adesione sulle cellule endoteliali delle venule post-capillari nel sito di infezione cioè le selectine e ligandi per le integrine.
Le selectine sono glicoproteine transmembrana a singola catena, distinte in:

P-selectina ed E-selectina, espresse sulle cellule endoteliali a livello dei tessuti periferici dove favoriscono l’accasamento o homing dei linfociti T effettori e di memoria che esprimono i ligandi della E o P-selectina favorendo l’adesione instabile a livello delle cellule endoteliali.
L-selectina, espressa sui linfociti T naïve dove durante la ricircolazione linfocitaria favorisce l’accasamento dei linfociti e l’adesione alle venule ad alto endotelio (HEV) presenti nei linfonodi e nel tessuto linfatico associato alle mucose (MALT).

Le cellule endoteliali esprimono alcune chemochine, come CXCL10 e CCL4 che interagiscono con specifici recettori per chemochine espressi sui linfociti T effettori e di memoria, cioè CXCR3 e CCR5, favorendo il loro reclutamento nel sito di infezione e l’interazione tra la E o P-selectina espressa sulle cellule endoteliali e il ligando per la selectina espresso sui linfociti T.
Poiché il legame mediato dalle selectine è a bassa affinità, a rapida cinetica di dissociazione, cioè è instabile, i leucociti si staccano e rotolano sulla superficie endoteliale (rolling), favorendo il reclutamento di altri leucociti, poi le chemochine stimolano l’espressione dei ligandi per le integrine sulle cellule endoteliali che interagiscono con le integrine espresse sui linfociti T, favorendo l’adesione stabile tra le cellule endoteliali e i linfociti T effettori o di memoria.
Le Integrine sono proteine di membrana eterodimeriche costituite da una catena polipeptidica α comune a tutte le integrine e una catena β, legate non covalentemente, tra cui abbiamo:

LFA-1 (Antigene Funzionale Leucocitario 1): integrina β2 espressa sui linfociti dove interagisce con il ligando per l’integrina ICAM-1 o molecola di adesione intercellulare espressa sulle cellule endoteliali (superfamiglia delle Ig), favorendo la migrazione dei linfociti T naïve e dei linfociti T effettori. E’ la molecola più importante per l’attivazione dei linfociti T.
VLA-4 (Very Late Antigens), integrina β1 espressa sui linfociti dove interagisce con il ligando per l’integrina VCAM-1 o molecola di adesione vascolare espressa sulle cellule endoteliali.

La sua espressione > nelle fasi tardive dell’attivazione dei linfociti T naïve ed è importante per favorire la migrazione delle cellule T effettrici verso i tessuti infiammati.
Infine, le chemochine favoriscono la trasmigrazione o diapedesi dei linfociti attraverso la parete endoteliale verso la matrice extracellulare, nel sito di infezione, dove rilasciano l’IFN-γ che stimola la funzione microbicida dei macrofagi, uccidendo i microrganismi fagocitati.

IMMUNITÀ ADATTATIVA

L’Immunità Adattativa, Acquisita o Specifica, a differenza dell’immunità innata, non è preesistente all’infezione, ma viene attivata solo se l’individuo entra in contatto con un microrganismo. Viene detta adattativa perché si adatta all’infezione, acquisita perché si sviluppa dopo il contatto con l’Ag e specifica perché viene attivata una risposta immunitaria Ag-specifica che consente anche lo sviluppo della memoria immunologica.
La specificità si deve sia all’espressione di recettori specifici per l’Ag sui linfociti T (TCR) e sui linfociti B (BCR), sia alla capacità delle plasmacellule di produrre numerosi Ab Ag-specifici.
Il repertorio recettoriale e il repertorio anticorpale derivano da meccanismi di riarrangiamento o ricombinazione genica nelle cellule somatiche, a cui si deve la diversificazione, cioè la capacità dei linfociti e degli Ab di riconoscere Ag diversi.
Grazie alla specificità i linfociti e gli Ab sono capaci di discriminare gli Ag self, autologhi, presenti nei tessuti sani dagli Ag non-self, estranei, patologici, evitando di causare danni ai tessuti sani e la comparsa di malattie autoimmuni, per cui si parla di tolleranza al self o non reattività verso il self, anche se sono possibili fenomeni di cross-reattività in cui gli Ab reagiscono sia contro l’Ag specifico che contro Ag strutturalmente correlati o autologhi.
Inoltre, i linfociti attivati dall’Ag vanno incontro a iperproliferazione o espansione clonale, in cui i linfociti appartenenti allo stesso clone esprimono tutti lo stesso recettore Ag-specifico che si differenzia da quello espresso dai linfociti di un altro clone.
La memoria immunologica si sviluppa subito dopo la differenziazione dei linfociti attivati durante la risposta immunitaria primaria, da cui originano sia i linfociti effettori, sia i linfociti di memoria che circolano nell’organismo e, in caso di riesposizione allo stesso Ag, vengono attivati rapidamente generando una risposta immunitaria secondaria più efficace di quella primaria, molto utile in caso di infezioni croniche o ricorrenti.
Infine, quando l’Ag viene rimosso dall’organismo il sistema immunitario ritorna progressivamente verso uno stato di riposo, detto risoluzione o omeostasi, dovuto alla morte per apoptosi dei linfociti precedentemente attivati e sopravvivenza dei linfociti di memoria.

L’immunità adattativa comprende l’immunità umorale e l’immunità cellulare o cellulo-mediata.
L’Immunità Umorale è mediata dai linfociti B e dagli Ab secreti dalle plasmacellule e rappresenta il principale meccanismo di difesa contro i microbi extracellulari e le loro tossine, che possono infettare gli spazi interstiziali, sangue, linfa e superfici epiteliali.
L’Immunità Cellulare o Cellulo-mediata è mediata dai linfociti T e dalle citochine da essi secreti e rappresenta il principale meccanismo di difesa contro i microrganismi intracellulari che possono sopravvivere nei fagociti o infettare le cellule nucleate.
Inoltre, l’immunità acquisita viene distinta in immunità attiva che si sviluppa in seguito all’esposizione dell’organismo ad un Ag estraneo, e in immunità passiva indotta da:

somministrazione di vaccini che consentono di stimolare il sistema immunitario verso un Ag prima ancora che il soggetto entri in contatto con quell’Ag, come nel caso dei vaccini dell’età pediatrica e del vaccino antiinfluenzale.
trasferimento di Ab da madre a feto attraverso la placenta o da madre a neonato durante l’allattamento al seno.
somministrazione di immunosieri in caso di infezioni da tossine letali, come il tetano.

Per verificare se un soggetto è immune possiamo dosare gli Ab in circolo (IgG, IgM) o valutare la reazione dopo inoculazione di tossine, come nel caso del test alla tubercolina.
In caso di IgG e IgM negative significa che il soggetto non è mai venuto in contatto con un microrganismo ed è a rischio, come le donne in gravidanza negative al Toxo test, in caso di IgG e IgM positive significa che il soggetto è infetto, in caso di IgG positive e IgM negative significa che il soggetto è immune perché ha contratto l’infezione in passato o è stato vaccinato.

Le Componenti del Sistema Immunitario Adattativo sono rappresentate dai linfociti e da cellule accessorie dette cellule che presentano l’Ag (APC).
I Linfociti derivano dalle cellule staminali pluripotenti presenti nel midollo osseo, e sono distinti in linfociti B e linfociti T.
I linfociti maturi che non hanno mai incontrato l’Ag sono detti linfociti naïve o vergini (piccoli linfociti) cioè cellule nella fase G0 del ciclo cellulare, quiescenti e prive di funzioni effettrici, che vanno incontro a morte per apoptosi nel giro di 1-3 mesi.
Se i linfociti naïve incontrano l’Ag negli organi linfoidi secondari vengono attivati e passano nello stadio G1 del ciclo cellulare, cioè vanno incontro a iperproliferazione o espansione clonale (grandi linfociti o linfoblasti) e si differenziano in linfociti effettori e linfociti di memoria.
I linfociti T sono distinti tra loro grazie all’espressione sulla superficie cellulare di marcatori fenotipici, detti CD o Cluster di Differenziazione, indentificati mediante Ab monoclonali specifici marcati con sonde, che consentono di fare una distinzione tra linfociti T naïve CD4+ e CD8+, dove le molecole CD4 e CD8 fungono anche da corecettori di membrana utili per il riconoscimento e legame tra il complesso del TCR espresso sui linfociti T e il complesso peptide-MHC espresso sulle cellule APC specializzate con trasduzione del segnale di attivazione dei linfociti T Ag-specifici.
Dall’attivazione, proliferazione e differenziazione dei linfociti T naïve derivano i linfociti T helper CD4+, i linfociti T citotossici CD8+ e i linfociti T di memoria.
I linfociti T CD4+ e CD8+ esprimono sulla superficie cellulare anche la molecola CD25 che funge da catena α per il recettore dell’IL-2 che agisce da fattore di crescita per i linfociti T.
Tra i linfociti T CD4+/CD25+ abbiamo anche la sottopopolazione dei linfociti T regolatori che hanno il compito di sopprimere le funzioni dei linfociti T, mantenendo la tolleranza verso gli Ag self.
Dall’attivazione, proliferazione e differenziazione dei linfociti B naïve originano le plasmacellule secernenti Ab Ag-specifici e i linfociti B di memoria.

Le Cellule Accessorie sono rappresentate dalle Cellule che Presentano l’antigene APC (Antigen Presenting Cells) come le cellule dendritiche, i macrofagi e i linfociti B, che catturano l’Ag proteico extracellulare, lo processano in peptidi che vengono assemblati alle molecole MHC-II e presentati ai linfociti T naïve CD4+, attivando la risposta immunitaria specifica.

Gli Organi Linfoidi sono tessuti organizzati ricchi di linfociti distinti in:

organi linfoidi primari o centrali, cioè midollo osseo e timo.
organi linfoidi secondari o periferici: linfonodi, milza, sistema immunitario cutaneo e sistema immunitario associato alle mucose.

Il Midollo Osseo è la sede dove attraverso il processo della ematopoiesi, a partire da una cellula staminale ematopoietica (CD34, SCAg-1) stimolata dalle citochine ematopoietiche CSF o fattori stimolanti le colonie, originano tutte le cellule ematiche, cioè globuli rossi, bianchi, piastrine, monociti, linfociti e cellule NK.
Nel midollo osseo si depositano anche le plasmacellule a lunga sopravvivenza e alcuni linfociti T di memoria a lunga sopravvivenza.
Il Timo è un organo linfoide situato nel mediastino anteriore, formato da 2 lobi costituiti da numerosi lobuli separati da setti fibrosi caratterizzati da una regione corticale esterna ricca di linfociti T immaturi o timociti provenienti dal midollo osseo e una regione midollare interna contenente cellule epitelioidi, macrofagi, cellule dendritiche e i linfociti T maturi che attraverso il sangue migrano nei tessuti linfoidi secondari.
Il timo è riccamente vascolarizzato e drenato dai linfonodi mediastinici.
Col passare degli anni il timo va incontro ad involuzione ma il tessuto residuo nell’adulto è in grado di garantire un certo grado di maturazione dei linfociti T.
In caso di assenza congenita del timo, come nella sindrome di DiGeorge, si ha un deficit dei linfociti T e della risposta immunitaria.
I Linfonodi sono organi linfoidi secondari, nodulari, di piccole dimensioni, collocati lungo i vasi linfatici, costituiti da una regione corticale esterna o corteccia e una regione midollare interna, circondati da una capsula fibrosa su cui si inseriscono i vasi linfatici afferenti attraverso cui la linfa entra nel linfonodo (filtrato interstiziale) viene filtrata ed esce dal linfonodo mediante i vasi linfatici efferenti che collegano tra di loro vari linfonodi della catena linfonodale, per cui il vaso linfatico efferente di un linfonodo rappresenta il vaso linfatico afferente del linfonodo successivo, fino a quando la linfa giunge nel dotto toracico e nella vena cava superiore.
I linfociti B e T naïve attraverso il meccanismo della ricircolazione linfocitaria, migrano dal sangue agli organi linfoidi secondari e ritornano in circolo, pattugliando l’organismo alla ricerca di Ag estranei.
I linfociti B e T naïve migrano nello stroma del linfonodo attraverso le venule ad alto endotelio (High Endothelial Venules, HEV) e sono reclutati rispettivamente nelle aree B e T del linfonodo, grazie ad un meccanismo di accasamento linfocitario o homing modulato dall’interazione tra le chemochine prodotte da cellule stromali non linfoidi stimolate dalle linfotossine (LT), e specifici recettori per chemochine espressi sui linfociti.
L’area B, situata al di sotto del seno sottocapsulare, è costituita da aggregati di linfociti B detti follicoli linfoidi, distinti in:

follicoli linfoidi primari: costituiti da linfociti B naïve che sono reclutati in tale sede in seguito all’interazione tra la chemochina CXCL13 e il recettore CXCR5 espresso sui linfociti B.
follicoli linfoidi secondari: costituiti da aggregati di linfociti B attivati detti centri germinativi in cui si ha l’iperproliferazione dei linfociti B e la differenziazione in plasmacellule e linfociti B di memoria.

Nell’area B si localizzano anche le cellule dendritiche follicolari FDC che hanno il compito di catturare gli Ag legati agli Ab o ai prodotti del complemento e presentarli ai linfociti B.
L’area T è situata nella regione paracorticale, intorno ai centri germinativi, dove sono reclutati i linfociti T naïve e cellule dendritiche in seguito all’interazione tra le chemochine CCL19 e CCL21 e il recettore CCR7 espresso sui linfociti T e cellule dendritiche.

La Milza è un organo linfoide secondario localizzato nel quadrante superiore sx dell’addome, irrorato dall’arteria splenica da cui originano rami di calibro sempre più piccolo, come le arterie centrali circondate dalla polpa bianca della milza costituita da una zona perifollicolare e zone marginali esterne e interne, caratterizzate da:

un’area T in cui sono reclutati i linfociti T in seguito all’interazione tra le chemochine CCL19 e CCL21 e il recettore CCR7 espresso sui linfociti T.
un’area B in cui sono reclutati i linfociti B follicolari in seguito all’interazione tra la chemochina CXCL13 e il recettore CXCR5 espresso sui linfociti B.

La funzione principale della milza è di filtrare il sangue: le cellule dendritiche circolanti catturano l’Ag e lo trasportano nella polpa bianca della milza attivando la risposta immunitaria specifica.
Inoltre, il sangue attraverso alcuni rami dell’arteria splenica giunge nei sinusoidi vascolari ricchi di eritrociti, macrofagi, cellule dendritiche e plasmacellule, che costituiscono la polpa rossa della milza, dove i microbi o i globuli rossi danneggiati sono opsonizzati e fagocitati dai macrofagi.
Poi il sangue defluisce attraverso le vene trabecolari nella vena splenica e nella vena porta.
Nei pz privi di milza si osserva una > suscettibilità alle infezioni specie da batteri capsulati, come pneumococchi e meningococchi.

Il Sistema Immunitario Cutaneo è costituito da varie cellule presenti nell’epidermide, cioè:

cheratinociti: producono varie citochine coinvolte nell’immunità innata e infiammazione cutanea.
cellule di Langerhans: sono cellule dendritiche immature situate nella zona soprabasale dell’epidermide.
linfociti T intraepiteliali (2%) in genere sono linfociti T CD8+ che esprimono un limitato repertorio di recettori TCRγδ specifici per l’Ag rispetto ai linfociti T presenti negli altri tessuti.

Nel derma, in sede perivascolare, ci sono linfociti T CD4+ e CD8+ e alcuni macrofagi disseminati.

Il Sistema Immunitario Associato alle Mucose (MALT, GALT, BALT) è localizzato a livello delle superfici mucose del tratto gastrointestinale e respiratorio, dove i linfociti vengono attivati per eliminare gli Ag ingeriti e inalati.
Nella mucosa del tratto gastrointestinale i linfociti sono localizzati in 3 sedi principali:

strato intraepiteliale: contiene soprattutto linfociti T CD8+.
lamina propria della mucosa: contiene soprattutto linfociti T CD4+ già attivi probabilmente in risposta agli Ag presenti nei linfonodi mesenterici che drenano l’intestino. Qui troviamo anche linfociti B attivati e plasmacellule, macrofagi, cellule dendritiche, eosinofili e mastociti.
placche di Peyer: tessuti linfoidi organizzati, localizzati nell’intestino tenue, caratterizzate dai centri germinativi, all’interno dei follicoli, ricchi di linfociti B, e una zona interfollicolare contenente piccole quantità di linfociti T naïve CD4+. Inoltre, le placche di Peyer sono circondate da alcune cellule epiteliali specializzate dette cellule M o membranose che attraverso un meccanismo transepiteliale o transcitosi trasportano gli Ag dal lume intestinale nelle placce di Peyer.

L’appendice ileo-cecale e le tonsille faringee presentano follicoli simili alle placche di Peyer in cui si ha una spiccata produzione di Ab di classe IgA.

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